Гиалуроновая кислота (гиалуронат, гиалуронан)
Несульфированный гликозаминогликан, входящий в состав соединительной, эпителиальной и нервной тканей. Является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса, содержится во многих биологических жидкостях (стекловидном теле, синовиальной жидкости и др.). Название «гиалуроновая кислота» этому веществу было дано в 1934 году К. Мейером и Дж. Палмером, которые впервые идентифицировали его из стекловидного тела глаза. Химическая структура гиалуроновой кислоты (ГК) была установлена в 1950-х годах в лаборатории К. Мейера.

Химический состав
Гиалуроновая кислота представляет собой полимер, состоящий из остатков D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, соединенных поочередно β-1,4- и β-1,3-гликозидными связями. Молекула ГК может содержать до 25 00 таких дисахаридных звеньев. Природная ГК имеет молекулярную массу от 5 до 20 000 кДа, также продуцируется некоторыми бактериями (напр. Streptococcus), однако не существует в свободном состоянии, только в виде солей Na, Ca и др., поэтому говоря о ГК, всегда подразумевается какая-либо ее соль.

Биологические свойства
Гиалуроновая кислота является главным компонентом синовиальной жидкости, отвечающим за ее вязкоупругость. Наряду с лубрицином, ГК - основной компонент поверхностной биологической смазки.
Вместе с другими протеогликанами ГК входит в состав межклеточного матрикса кожи. При чрезмерном воздействии на кожу ультрафиолета, происходит воспаление кожи («солнечный ожог»), при этом в клетках дермы замедляется синтез ГК и увеличивается скорость ее распада.
ГК играет важную роль в гидродинамике тканей, процессах миграции и пролиферации клеток, а также участвует в ряде взаимодействий с поверхностными рецепторами кеток. Гиалуроновая кислота связывает воду в межклеточных пространствах, повышая тем самым сопротивление тканей сжатию. Одна молекула гиалуроновой кислоты связывает и удерживает около себя до 700 молекул воды. Она участвует в транспорте и распределении воды в тканях. Гиалуроновая кислота определяет барьерную и защитную функции межклеточного пространства. Внутри суставов она действует как смазка суставных поверхностей, внутри глаза способствует нормализации внутриглазного давления.
Способность ГК связывать воду можно наглядно продемонстрировать, если взять 2%-ый раствор ГК в воде. Нетрудно подсчитать, что в такой смеси содержится 98% воды. И все же она настолько надежно связана с ГК, что полученную смесь можно взять в руки, как гель, несмотря на то, что это - жидкость. Даже 1%-ый раствор ГК обладает заметной вязкостью, поскольку ее молекулы образуют в воде нечто наподобие сетки. Недаром гиалуроновую кислоту иногда называют молекулярной губкой.
Благодаря своим физико-химическим свойствам (высокая вязкость, специфическая способность связывать воду и белки и образовывать протеогликановые агрегаты) ГК способствует проявлению многочисленных функций соединительной ткани.

Возрастные особенности   
Молекулярная масса гиалуроновой кислоты в хряще уменьшается с возрастом, при этом общее ее содержание увеличивается. Показано, что у женщин с возрастом концентрация ГК в коже также снижается, особенно значительно этот процесс происходит после 60 лет. Кожа сильно обезвоживается, увеличивается ломкость кровеносных сосудов. При дефиците гиалуроновой кислоты появляются новые и углубляются старые морщины, уменьшается толщина и тургор кожи. Существуют два основных фактора старения кожи: разрушение коллагенового каркаса кожи и истончение защитной гиалуроновой оболочки вокруг коллагеновых волокон. С возрастом коллагеновые волокна разрыхляются и истончаются, кожа становится дряблой, деформированой.
C возрастом меняется качественное состояние ГК: в старой коже процент ассоциированной (связанной) ГК выше, чем в молодой. От этого зависят влагоудерживающие свойства ГК – связанная ГК обладает меньшей гигроскопичностью. Это приводит к тому, что содержание влаги в коже с годами снижается, кожа становится более сухой, дряблой, появляются морщины и складки. Весьма непродолжительный эффект разглаживания морщин после однократного нанесения ГК происходит в основном благодаря тому, что в кожу попадает небольшое дополнительное количество свободной ГК, которая тянет за собой воду. На общее содержание ГК в коже она практически не влияет, поскольку быстро деградирует, но некоторое время после такой аппликации кожа выглядит более свежей и гладкой. При регулярном использовании средства для увядающей кожи на основе ГК поддерживать кожу в гидратированном состоянии удается дольше, поэтому дольше держится эффект разглаживания. С другой стороны, общее повышение уровня влаги в коже способствует активизации метаболических процессов, и это в свою очередь положительно сказывается на внешнем виде кожи.

Получение
Поскольку связь между старением и потерей гиалуроновой кислоты - доказанный факт, ученые нашли способ добывать это ценнейшее вещество для нужд косметологии. На заре гиалуроновой индустрии в косметических средствах использовали вытяжку из стекловидного тела глаза быка, петушиных гребней и пуповин. Но поскольку вещества животного происхождения в кремах могут спровоцировать аллергию, в лабораториях изобрели новый вид кислоты - синтетический вариант на основе бактерий (например, стрептококков). Новое вещество - полная копия гиалуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота как натуральный увлажнитель
В дерме содержится почти 70 % воды, что составляет от 15 до 18 % всей воды организма. Содержание воды в дерме зависит от возраста, состояния организма и генетических особенностей. В роговом слое также есть вода, содержание которой практически постоянно, если роговой слой не поврежден. Это, во-первых, связанная, или первичная вода (5 % сухого веса), и, во-вторых, слабо связанная, или вторичная вода (30 % сухого веса). Кроме этого, есть еще свободная вода, содержание которой зависит от относительной влажности окружающей среды и от присутствия в роговом слое гигроскопических (способных притягивать и удерживать воду) молекул.
Нормальный водный баланс очень важен для внешнего вида кожи. При гипергидратации кожа сморщивается и набухает (эффект длительного купания), а при дегидратации кожа теряет упругость и покрывается морщинами (эффект крокодиловой кожи). Гипергидратация - явление достаточно редкое, и чаще всего коже угрожает дегидратация. Для первых наземных животных сохранение влаги в коже было равноценно сохранению жизни, поэтому водосберегающие системы постоянно оттачивались и совершенствовались в процессе эволюции.
Водный баланс кожи поддерживается разнонаправленными водными потоками - диффузией воды в дерму сквозь стенки сосудов и испарением ее через роговой слой. Диффузия и испарение - это два пассивных процесса, поэтому особое значение приобретают водоудерживающие свойства дермы и эпидермиса. Гидратированное состояние дермы поддерживает гиалуроновая кислота, которая обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама.
С одной стороны, роговой слой является механическим препятствием для испаряющейся жидкости, а с другой - способен «притягивать» и удерживать влагу, содержащуюся в атмосфере. Поглощением влаги из воздуха наряду с другими гигроскопическими молекулами (например, мочевиной) занимается и гиалуроновая кислота. Комплекс гидрофильных и гигроскопических молекул, сосредоточенный в корнеоцитах, носит название натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor - NMF).
С возрастом водный баланс кожи нарушается, и потери воды начинают превышать ее поступление. Это происходит как за счет уменьшения количества влаги, которая просачивается в дерму через кровеносные сосуды (ухудшается общее кровоснабжения кожи), так и за счет нарушения работы водосберегаюших систем. В частности, снижается синтез гиалуроновой кислоты в дерме и эпидермисе и ускоряется ее разрушение под действием различных факторов.
Увлажняющие свойства гиалуроновой кислоты зависят от ее молекулярного веса. Чем выше молекулярный вес, тем лучше формируется непрерывная увлажняющая пленка. По технологии AMI получается гиалуроновая кислота с молекулярным весом 1000 кДа, которая позволяет достичь превосходного увлажняющего эффекта при концентрациях от 0.01% (для сухого порошка) до 1-5 % для 1%-ого раствора.

Особенности использования гиалуроновой кислоты в косметических препаратах
Гиалуроновая кислота считается одним из самых "приятных" косметических ингредиентов. Это белый порошок, который медленно, но полностью растворяется в воде, образуя вязкий, бесцветный, слегка опалесцирующий гель уже при концентрации 1%. Этот гель может быть сохранен для последующего использования в косметических композициях. Эмульсии на основе гиалуроновой кислоты имеют мягкую и нежную консистенцию, а кроме того, она прекрасно совместима с кожей и никогда не вызывает раздражения и аллергических реакций. Сходными свойствами обладают натриевая и калиевая соли гиалуроновой кислоты, которые также используются в косметике.
ГК получила широкое применение в косметологии. Сегодня многие косметические фирмы предлагают препараты, содержащие ГК. В отличие от медицинских препаратов, в которых особый интерес вызывают противовоспалительное, ранозаживляющее и иммуномодулирующее действие ГК, в косметических композициях акцент сделан на улучшение пластических свойств кожи [Патент РФ № 2078561].
Очень популярным среди потребителей являются различные косметические средства против старения, включающие ГК. В состав таких композиций основная роль ГК состоит в восполнении и поддержании уровня влаги в коже. C возрастом меняется качественное состояние ГК: в старой коже процент ассоциированной (связанной) ГК выше, чем в молодой. От этого зависят влагоудерживающие свойства ГК - связанная ГК обладает меньшей гигроскопичностью. Это приводит к тому, что содержание влаги в коже с годами снижается, кожа становится более сухой, дряблой, появляются морщины и складки. Весьма непродолжительный эффект разглаживания морщин после однократного нанесения ГК происходит в основном благодаря тому, что в кожу попадает небольшое дополнительное количество свободной ГК, которая тянет за собой воду. На общее содержание ГК в коже она практически не влияет, поскольку быстро деградирует, но некоторое время после такой аппликации кожа выглядит более свежей и гладкой. При регулярном использовании средства для увядающей кожи на основе ГК поддерживать кожу в гидратированном состоянии удается дольше, поэтому дольше держится эффект разглаживания. С другой стороны, общее повышение уровня влаги в коже способствует активизации метаболических процессов, и это в свою очередь положительно сказывается на внешнем виде кожи.
Что касается стимулирующего и иммуномодулирующего эффектов, то они особенно заметны при использовании ГК в специальных ранозаживляющих и восстановительных средствах. Такие средства широко используются в косметологической практике после травмирующих процедур, таких, как шлифовка (механическая, химическая, лазерная) или пластическая операция. Использование содержащих ГК композиций ускоряет восстановление кожного покрова и существенно снижает риск возникновения осложнений, среди которых наиболее неприятными являются присоединение инфекции и развитие рубцов.
В последние годы все шире практикуются инъекции ГК, с помощью которых в глубокие слои кожи доставляются большие количества ГК. Популярный метод обкалывания морщин и определенных зон лица действительно придает коже упругость и эластичность, причем эффект довольно стойкий и держится несколько месяцев. Требования к инъекционным препаратам предъявляются более жесткие - во избежание побочных аллергических реакций ГК должна быть очень хорошо очищена от всевозможных примесей, особенно белковой природы.
В зависимости от предназначения препарата в нем предпочтительнее использовать комплексы ГК с весьма высокой или довольно низкой молекулярной массой. Так, в ранозаживляющих и защитных композициях лучше использовать высокомолекулярную ГК, образующую на поверхности влагоудерживающую пленку. ГК с небольшой молекулярной массой подходит для косметических композиций, в составе которых она обеспечит не только увлажняющий и стимулирующий эффекты, но и будет служить транспортом для других активных ингредиентов. Проникновение высокомолекулярной ГК можно улучшить воздействием различных электромагнитных полей. Такой способ депонирования ГК оказывает более продолжительное гидратирующее действие.
При создании косметической композиции важно знать, как различные ингредиенты взаимодействуют с кожей и друг другом. Особое внимание следует обратить на выбор основы для кремовой композиции и ее взаимодействие с роговым слоем. Вещества, составляющие основу (эмульгаторы, стабилизаторы, регуляторы вязкости и т. д.), в значительной степени влияют на роговой слой и его барьерную функцию. При этом некоторые из них увеличивают проницаемость рогового слоя путем его повреждения (классический пример - анионные ПАВ), другие могут обеспечить поступление в кожу активных и питательных веществ, не причинив при этом коже вреда. Например, многие растительные масла, традиционно применяемые в качестве пищевых биологически активных добавок, очень эффективны при использовании в кремовой основе. При этом предпочтительнее использовать масла с ненасыщенными жирными кислотами - линолевой и гамма-линоленовой, обладающими разносторонней биологической активностью.
Гиалуроновая кислота считается одним из самых «приятных» косметических ингредиентов. Это порошок от белого до кремового цвета, который медленно, но полностью растворяется в воде, образуя вязкий, бесцветный, слегка опалесцирующий гель уже при концентрации 1%. Этот гель может быть сохранен для последующего использования в косметических композициях. Эмульсии на основе гиалуроновой кислоты имеют мягкую и нежную консистенцию, а кроме того, она прекрасно совместима с кожей и никогда не вызывает раздражения и аллегрических реакций. Если бы с помощью косметических средств удавалось восполнить дефицит гиалуроновой кислоты непосредственно в дерме, это позволило бы сохранить нормальную гидратацию кожи даже на фоне сниженного кровоснабжения. Однако гиалуроновая кислота косметических кремов практически не проникает даже в эпидермис, а тем более не может достичь дермы. И все же, несмотря на то, что область влияния косметики, содержащей ГК (так же, как и любой другой косметики), ограничена роговым слоем, она способна реально увлажнять кожу и заметно улучшать ее внешний вид.
По сравнению с другими распространенными увлажнителями ГК имеет ряд преимуществ, поскольку имеет самую высокую гигроскопичность (способность связывать воду) по сравнению с другими распространенными увлажняющими агентами, такими, как глицерин и сорбитол. При этом, в отличие от глицерина, она сохраняет свою активность в сухой атмосфере. Такое свойство можно назвать «эффектом памперса» - поглощенная вода удерживается внутри в виде геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. Это ценное качество нашло применение в медицине при лечении ран. Оказывается, для того, чтобы рана заживала без рубца, ее, вопреки распространенному мнению, надо поддерживать в состоянии постоянной влажности. Влажная стерильная среда позволяет клеткам свободно передвигаться и производить необходимые ремонтные работы. Гелевая увлажняющая пленка из ГК или из ГК с хитозаном позволяет создавать именно такие условия.
Но, как показывают результаты научных исследований, роль ГК не ограничивается одним лишь увлажнением раневой поверхности. Замечено, что у детей заживление ран всегда идет без образования рубца. При этом в области повреждения обнаруживается большое количество гиалуроновой кислоты. Предполагается, что она стимулирует миграцию эпидермальных клеток и снижает продукцию коллагена.
Таким образом, пленка из гиалуроновой кислоты на поверхности раны оказывает двойной эффект, во-первых, создает условия для передвижения клеток и, во-вторых, активизирует процессы регенерации. В результате рана заживает, не оставляя шрамов, что особенно важно, если она расположена на лице и других открытых участках тела.
После применения косметики с гиалуроновой кислотой кожа выглядит более мягкой, гладкой и нежной. И это не просто внешний эффект, характерный для большинства эмолентов. Дело в том, что влажная среда, которую создает ГК у поверхности кожи, уменьшает испарение воды через роговой слой, так как интенсивность испарения зависит от относительной влажности окружающего воздуха. Это весьма существенно, поскольку проницаемость рогового слоя для воды может резко увеличиваться под воздействием УФ излучения, разрушительного действия поверхностно-активных веществ и загрязнений, окружающих нас повсюду. ГК в составе солнцезащитных средств, дневных кремов и декоративной косметики может на время «прикрыть» поврежденный роговой слой, не позволяя коже обезвоживаться, пока идут восстановительные процессы в эпидермисе. Кроме того, полимерная сеть, которую ГК образует на поверхности кожи, позволяет биологически активным веществам, входящим с состав косметических средств, дольше на ней задерживаться, что повышает вероятность того, что они проникнут в эпидермис.

В отличие от многих биологически активных веществ, гиалуроновая кислота проявляет все свои ценные свойства при весьма низких концентрациях (0.01-0.1%), что позволяет создавать эффективную косметику, цена которой будет устраивать как производителей, так и потребителей. В основном, это относится к гиалуроновой кислоте большого молекулярного веса. В настоящее время гиалуроновая кислота входят в состав увлажняющих кремов, губной помады и бальзамов для губ, антицеллюлитных кремов, гелей для век, лосьонов после загара, противовоспалительных лосьонов, ранозаживляющих и солнцезащитных средств.

Применение в медицине   
Уникальные свойства гиалуроновой кислоты сразу обратили на себя внимание ученых и врачей. Уже в 1943 году, через девять лет после ее открытия, была предпринята попытка использования ГК, выделенной из пуповины, в практической медицине для лечения поражений кожи.
В настоящее время препараты ГК - одной или в комбинации с другими лекарственными средствами - широко применяются как в местной, так и общей терапии. Как полиэлектролит, хорошо удерживающий воду, ГК вводится в составе глазных капель - «искусственных слез», используемых при лечении сухости роговицы. Повышая стабильность «искусственных слез» на поверхности глаза, ГК облегчает лечение этой распространенной патологии.
Химически модифицированная ГК в виде гелей, пленок или губок также полезна для предотвращения образования спаек в послеоперационном периоде. Модифицированная ГК помещается между тканями, взаимную спайку которых следует предупредить.
Неоценима роль ГК не только как самостоятельного лекарственного препарата, но и как средства переноса других лечебных веществ к органам и тканям, а также их контролируемого высвобождения. Биологически активные компоненты могут быть ковалентно или нековалентно связаны с ГК. Меняя концентрацию ГК, можно контролировать скорость ее деградации или диффузии и, таким образом, скорость доставки лекарственного средства в ткани [Patent US N 5985850].
При внутрисуставном, внутримышечном или подкожном введении ГК создает депо препарата в месте инъекции и, постепенно разрушаясь, освобождает лекарство, улучшая его фармакологический профиль и предупреждая развитие возможных побочных реакций. Такая стратегия применяется в случае стероидных (кортизол) и нестероидных (индометацин, диклофенак) противовоспалительных средств, белков (например, супероксиддисмутазы и a -интерферона) и пептидов (например, RGD-пептида, фактора роста эпидермиса), антибиотиков (например, гентамицина), пилокарпина и противоопухолевых препаратов (например, доксорубицина и таксола).
В литературе имеются данные об использовании ГК и составов, содержащих ГК, в качестве иммуномодуляторов [Patent US N 6013641].
Важным и очень перспективным направлением считается использование ГК как ранозаживляющего средства. ГК обладает рядом важных свойств, выгодно отличающих ее от многих лекарственных средств. Так, ГК не оказывает раздражающего действия на кожу вокруг раны и не проявляет антигенных свойств, что делает возможным применение препаратов ГК у больных, сенсибилизированных к другим местным средствам. ГК не просто создает на поверхности раны вязкий слой с кислотными свойствами, механически изолируя ее поверхность от внешней среды, но обладает биостимулирующим эффектом, ускоряя регенеративные процессы при длительно незаживающих трофических язвах, пролежнях, ранах после травм и оперативных вмешательств.

    Список литературы:

       1. Stern R., Frost G. I., Shuster S., Shuster V., Hall J., Wong T., Gacunda P. Hyaluronic acid and skin / Cosm &Toil, 1998. - V.113. - P. 43-48.
        2. Bettinger J., Mailbach H. I. SC water-binding capacity / Cosm &Toil, 1997. - V. 112. - P. 49-53.
        3. Iordanov I., Bainova A., Chipilska L. A hygienic study of new raw materials for cosmetic agents and household chemical preparations. Probl Khig, 1990. - V. 15. - P.30-38.
        4. Tan S. W. , Johns M. R., Greenfield P.F. Hyaluronic acid - a versatile biopolymer / Aust. J. Biotechnol., 1990. - V. 4(1). - P. 38-43.
        5. Lorenz H. P., Adzick N. S. Scarless skin wound repair in the fetus / West J. Med, 1993. - V. 159(3). - P.350-355.
        6. Manuskiatti W., Maibach H. I. Hyaluronic acid and skin: wound healing and aging / Int. J. Dermatol., 1996. - V. 35(8). - P. 539-544.
        7. Sutherland I. W. Novel and established applications of microbial polysaccharides / Trends Biotechnol., 1998. - V. 16(1). - P. 41-46.